陕西省CDC病毒所 张蕾 余鹏博
    呼吸道病毒感染是指由病毒所致的一组极常见的呼吸道疾病的总称，约占急性呼吸道感染性疾病的70~80%。主要致病的病毒包括流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、鼻病毒、冠状病毒、副流感病毒、肠道病毒和单纯疱疹病毒等160余种。
    在人病毒性呼吸道感染的病原中，呼吸道合胞病毒是最主要的病原之一。在发展中国家，约50~90%的支气管炎和40%肺炎患者是由呼吸道合胞病毒所引起，每年引起300多万人发病，近20万人死亡，是引起一岁以下住院婴儿死亡的重要病原。
    人呼吸道合胞病毒
    人呼吸道合胞病毒(humanrespiratorysyncytialvirus,hRSV)广泛分布于世界各地,是导致婴幼儿、老年人和免疫力低下的成年人下呼吸道疾病(lowrespiratoryillness，LRI)的重要致病病原，RSV病毒流行地域广，主要感染对象为5岁以下的儿童以及婴幼儿，据报道每年有超过3300万5岁以下的儿童感染RSV病毒。RSV感染是发展中国家婴幼儿死亡的重要原因。RSV自然感染产生的免疫不充分，不能产生持久免疫力，因此，RSV感染的显著特征是前次感染在体内产生的抗体不能提供永久保护，在同一个流行季节，不同亚型的RSV可引起再次感染，即使发生多次RSV自然感染也不能诱导上呼吸道对病毒感染产生终身的免疫保护。
    传播特点及临床症状
    RSV传播的方式主要是通过飞沫传播，污染的手指直接将病毒接种到鼻黏膜和眼黏膜也是引起感染的重要传播途径。RSV在呼吸道一般的潜伏期为4~5天，下呼吸道症状通常出现在流涕后1~3天，呼吸道合胞病毒主要引起肺炎和毛细支气管炎，临床主要表现为咳嗽、喘息，肺部可闻及湿啰音及哮鸣音。呼吸道合胞病毒感染容易引起喘息，进而诱发哮喘。RSV肺炎感染的开始出现鼻炎、咽炎症状，随之呼吸道分泌物增多，以及其他炎性物质积聚在细小支气管内，导致以咳嗽、喘鸣、发热和呼吸困难为特征的急性毛细支气管炎的临床表现。RSV感染除引起咳嗽、喘息和呼吸困难等呼吸道症状外，还可造成中枢神经系统、心血管系统和消化系统等多系统损害。重症RSV感染可出现呼吸困难，呼吸衰竭而需机械通气支持。重症RSV感染致死病例都存在基础疾病。RSV感染主要引起毛细支气管炎、阻塞性肺病伴充气过度、限制性肺实质病变伴弥漫性肺实变、肺内大分流和急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS)。胸部影像主要表现为间质性肺炎和明显阻塞性肺气肿，其病理学改变主要是:细支气管炎、上皮坏死、纤毛缺乏、淋巴细胞浸润、粘膜下层和外膜水肿充血、中性粒细胞及纤维蛋白栓塞，导致小气道堵塞，肺内分流，气体滞留，肺顺应性下降，充气过度，通气血流比例失调和呼吸机疲劳，因而易造成喘息和呼气性呼吸困难。
    我省自2009年开始的监测数据显示，约有10.78%的患者检出感染了RSV。其中住院病例中RSV阳性率（14.95%）明显高于门诊病例（5.89%）。根据年龄统计，0~3岁的RSV阳性率较高，其中<1岁年龄组的阳性检出率最高（31.16%），明显高于其他年龄段。此外，老年人的RSV感染也较其他成年人偏高，可能也与老年人体弱多病，抵抗力低下有关。在监测病例中，11.76%的RSV感染患者诊断为支气管炎，10.93%诊断为肺炎病例，这两者所占的比例明显高于只有上呼吸道症状感染患者。另外，监测还发现，RSV存在一定的院内感染特点。在住院病例中，多数都为RSV同时合并其他病毒感染，占13.51%。混合感染可能与抵抗力低下有关系。
    季节流行特点
    地理位置、季节以及气候因素是影响RSV流行的主要因素，不同地区、季节、气候其流行特点也不同。在大多数国家，尽管存在一定的地区差异，RSV感染均存在明显的季节性。在温带地区，无论是南半球还是北半球，RSV流行于气温较低的月份，而靠近赤道的地区RSV感染可以常年流行。陕西地处北温带，属亚热带季风性气候，四季分明，RSV流行有明显的季节性。陕西省自2009年开始监测RSV，表明我省感染以冬、春季节为主，每年11~次年3月是RSV感染高发月份，11月份阳性率高达14.7%。RSV阳性率与月平均气温、月总日照时间以及月平均风速呈负相关，尤其与气温关系密切，气温越低，RSV活性越强。夏季干燥的气候干扰了含有RSV的气溶胶传播，而且高温可以使RSV灭活，使其失去传染性。日照时间与RSV流行活性也密切相关，可能是由于夏季日照时间长，强度大，紫外线较强，而紫外线有灭活病毒的作用，所以导致RSV无法流行。RSV活性还与风速呈负相关，风速低，病毒易于粘附于机体皮肤表面定植于鼻腔粘膜，而增加病毒感染几率。
    有研究显示，季节性强化感染控制策略的效果优于定向感染控制策略，可有效预防RSV的院内传播。即在RSV流行高发期，应当加强医院内RSV感染的预防控制，具体措施如明确的RSV病例隔离和医护专人制度、严格的RSV病房一次性防护用品、进出RSV病房物品的消毒灭菌措施以及严格的医护人员手消毒措施等多途径综合防控措施的应用是预防医院感染呼吸道合胞病毒的最好方法。
    临床治疗策略
    目前对RSV的治疗主要为支持治疗、高渗盐水雾化治疗、支气管扩张剂与肾上腺素治疗、糖皮质激素治疗等方法，无特效药。此外，使用帕利珠单抗（palivizumab）能有效预防早产儿80%的RSV感染，并缓解疾病的严重程度，但是费用昂贵，仅用于高危患儿预防治疗。
    对症支持治疗，尚无特异性针对RSV感染的治疗方案。对于RSV引起的毛细支气管炎通常予以包括给氧、补液、保持呼吸道通畅在内的支持治疗；告之患儿家长正确的护理方法，注意喂养，保证疾病期足够的营养；勤洗手，防治交叉感染。病程中密切关注患儿呼吸频率、鼻扇、吸气性三凹征等呼吸困难表现，监测血氧饱和度，防止呼吸衰竭发生。
    临床上其他治疗措施包括：高渗盐水（≥3%盐水）雾化治疗通过减轻气道水肿、稀释痰液减少黏液阻塞，刺激咳嗽反射等增加气道清除能力，能够缓解患儿临床症状、减少住院率、缩短住院时间。没有足够的临床试验证明吸入β2受体激动剂、异丙托溴铵以及肾上腺素喷雾剂对治疗RSV毛细支气管炎明确有效。异丙托溴铵和β2受体激动剂联合治疗与安慰剂组相比，能够改善24h的临床评分，因此，认为同时吸入异丙托溴铵和β2受体激动剂可能有效。
    由于糖皮质激素存在免疫抑制等副作用，糖皮质激素治疗RSV的指征和剂量尚存在争议，临床上用糖皮质激素治疗毛细支气管炎的统计分析显示糖皮质激素在较小程度上有改善临床症状、缩短住院时间的作用，因此国际上不推荐常规使用糖皮质激素治疗毛细支气管炎。
    利巴韦林治疗RSV感染的有效性存在争议，根据较大的临床资料统计并不支持使用该药物治疗RSV毛细支气管炎，同时不主张使用抗生素治疗有典型毛细支气管炎表现的患儿。帕丽珠单抗（Palivizumab）是针对RSVF蛋白抗原表位设计的单克隆抗体。目前在发达国家对高危儿，特别是早产儿应用Palivizumab能有效预防80%的RSV感染，同时缓解疾病的严重程度。由于价格昂贵，并且注射的时间要求连贯，Palivizumab一般仅用于有高危因素的易感患儿。
    疫苗研究现状
    目前尚无有效的疫苗可以预防RSV感染，疫苗研发还处于临床试验阶段，主要是针对F蛋白和G蛋白的亚单位疫苗。目前的疫苗研究进展主要有以下几种：
    1.减毒活疫苗：减毒活疫苗产生的免疫反应与自身感染类似，诱导的是一个平衡的免疫应答，当接种者再感染野生型病毒时不会加重病情，而且在新生儿体内存在母体抗体时可以感染并复制。冷传代(cp)RSV是目前研究最成熟的活疫苗，在啮齿类、黑猩猩及人类体内遗传稳定性良好。目前，通过对低温传代细胞进行进一步的减毒突变、筛选，获得了一些减毒株。这些毒株克服了遗传学不稳定的障碍，且在血清学阴性的成人和儿童中无致病性，但在血清学阴性的婴儿中有轻微毒力，且可通过接触传播。现在正在筛选进一步减毒的突变株，以期达到满意的效果。
    2.亚单位疫苗：亚单位疫苗的开发主要针对RSV中两种主要的抗原，在大龄和高危儿童有很好的耐受性和适度的免疫原性，也适用于母体孕期免疫。进入临床试验阶段的有纯化的F糖蛋白(puri-fiedFprotein，PFP)、BBG2Na、融合F、G和基质蛋白M。PFP疫苗是由RSV病毒中提纯的F全长蛋白吸附铝剂制成的。目前共有3代PFP，即PFP－1、PFP－2和PFP－3。PFP用于健康成人、12个月以上的儿童和孕妇是安全的和具免疫原性的。在患有囊性纤维化的儿童中进行PFP－3的Ⅱ期临床试验结果显示，疫苗安全、耐受且具有免疫原性。但亚单位疫苗不能改变Th2优势应答。
    3.DNA疫苗：DNA疫苗不仅能产生体液免疫，还能产生细胞免疫。①痘苗病毒载体疫苗:以痘苗病毒表达RSV抗原的研究可追溯到20世纪80年代中期。2004年，以改良的安卡拉痘苗病(modifiedvacciniavirusAnkara，MVA)载体构建的可表达RSVF和G蛋白的重组RSV疫苗在新生猴中的实验失败，未能诱导其产生有效的免疫保护作用，从此，历时20余年的痘苗病毒载体RSV疫苗研究基本宣告结束。②腺病毒载体疫苗:腺病毒4和7型在美国军队有很长的应用历史，通过口服4和7型腺病毒活疫苗诱导产生免疫保护作用，预防腺病毒呼吸道感染。因此，腺病毒载体疫苗具有较好的安全性。
    4.重组病毒载体疫苗：利用病毒作为载体表达RSVF、G糖蛋白的重组疫苗已在啮齿类和灵长类动物中进行试验，如牛痘病毒和腺病毒。Vac－F和vac－G免疫棉鼠具有免疫原性和保护作用，然而，这种疫苗在黑猩猩免疫原性较弱，RSV再次感染时不产生下呼吸道保护作用。另外，重组牛痘疫苗在婴儿还存在着安全性问题。新的痘类病毒表达RSV蛋白，但在人体不复制感染性病毒，可考虑应用于人类。
    预防控制措施
    1.加强手卫生是预防和控制RSV医院感染的重要手段。医护人员及患者家属，都应特别注意手部卫生，预防RSV的交叉感染。
    2.隔离治疗呼吸道疾病患者是防治RSV混合感染的重要措施。尽早发现RSV感染患儿并及时隔离同样重要。快速床旁RSV检测能有效提高检测效率，为RSV感染患儿的及时隔离提供依据。
    3.RSV高发季节，加强病房环境和医疗物品的消毒护理，防止各类呼吸道病毒的交叉流行传播。
    4.RSV高发季节，对呼吸道患儿应分组护理，减少院内感染几率。